シカゴ・カブスでメジャーリーグベースボール（MLB)デビューを果たしたプレミア12MVP鈴木誠也は開幕戦のミルウォーキー・ブリューワーズとの試合で2打数1安打、カブスは5対4で勝利した。彼は2021ナ・リーグでサイ・ヤング賞受賞のコービン・バーンズから左前安打を放った。
鈴木は同試合で得点１、四球2、三振1もマーク。
鈴木のデビューは大きな注目を集めていた。カブスの編成本部長ジェド・ホイヤー氏は地元紙に「彼は打てる。素晴らしいアプローチをしている。かなりのパワーを持っている。上にいこうという気持ちも強い」と語った。
ホイヤー会長はまたカブスは長年熱心に鈴木をスカウト交渉をしてきたといい、「彼はどんな試合の状況でも一貫したパフォーマンスを見せてきました」と語った。
鈴木は通訳を介して「貢献できて嬉しい」と喜びを表現し、また「球団にはたくさん評価をしていただいて、その熱意に心がやられました」と語った。
彼は新しい生活になれるかどうか不安があり、ダルビッシュ有や筒香嘉智、秋山翔吾などにアメリカでの生活について助言をもらったという。
「試合勘の慣れはいつも通りです。打席の中でどれだけ対応できるか」
鈴木は世界首位の日本の WBSC プレミア12 2019優勝と東京2020オリンピック金メダル獲得に貢献した。
ア・リーグのMVPの大谷翔平（ロサンゼルス・エンゼルス）はWBSC新設プレミア12に投手として出場し、国際的にその才能を発揮した。
大谷は2021シーズンに歴史を塗り替えた。彼は1919年ベーブルース以来のメジャーで本塁打数と同時に二桁先発登板を記録した最初の投手。また100奪三振と10本塁打10以上を同時に記録した最初の投手であり、またメジャー初の同シーズン20盗塁・10登板も記録した。大谷は時速161キロの球を3球は投球、2021年4月4日シカゴ・ホワイトソックスとの試合では飛距離137メートルにおよぶ本塁打を放った。
大谷のチームメイト ジョー・アデルはプレミア12 2019にアメリカ代表として出場。そのチームメイトにはアレク・ボーム（フィラデルフィア・フィリーズ）、ジェイク・クロネンワース（サンディエゴ・パドレス）、ボビー・ダルベックとタナー・ハウク（ボストン・レッドソックス）がいた。またテオスカー・ヘルナンデス （トロント・ブルージェイズ）は新設プレミア12で世界７位のドミニカ共和国を代表した。
東京2020でドミニカ共和国の銅メダル獲得に貢献したフリオ・ロドリゲスはシアトル・マリナーズの開幕戦ロースター入りを果たした。ニューヨークタイムズはこの２１歳スラッガーのロドリゲスを「野球の未来」と評している。
ミネソタ・ツインズはオリンピック銀メダリストのジョー・ライアンを開幕戦先発投手に起用した。ツインズはロドリゲスとマリナーズを金曜日ターゲットフィールドに迎える。
MLBは開幕ロースターリスト975名の選手（負傷者リストや忌引リストを含む）のうち275名がアメリカ以外の国籍であることを発表した。
ドミニカ共和国出身が最多の99人、続いてベネズエラ67人、キューバ23人（2016年と2017年と並ぶ記録人数）。
そのほかの内訳は、プエルトリコ（16人）、メキシコ（13人、2013年の14人が過去最多）、カナダ（12人、2013年の17人が過去最多）、コロンビア（10人、2020年は７人。今年度が最多記録）、日本（７人）、パナマ（６人、2012年過去最多７人）、キュラソー（５人、過去最多タイ記録）、韓国（４人）、バハマ諸島（３人、初の複数記録）、アルバ（１人）、オーストラリア（１人）、ブラジル（１人）、ドイツ（１人）、ホンジュラス（１人）、オランダ（１人）、ニカラグア（１人）、台湾（１人）、アメリカ領バージン諸島（１人）。
新ルール導入
2022年より、指名打者制がア・リーグとナ・リーグの両方で導入される。MLBは春キャンプから「PitchCom」とよばれる投球とコースを送信する機械を試験的に導入したが、これを投手や捕手を含む守備選手５名まで使用できる。
また2022年シーズンは延長回は走者二塁から始まる。またポストシーズン参加チームは10から12チームに拡大された。
また今季開幕時点でメジャーとマイナーで計33人の女性がコーチ職等に就いた。
シニアフロントオフィスなどの役職につく女性の数は2021年も増加傾向にある。サラ・グッドラム(ヒューストン・アストロズの選手育成部長) や リズ・ベン(ニューヨーク・メッツの MLB オペレーション部長) なども最近加わった。
