WBSC十二強MVP鈴木誠也在大聯盟初登場打出二支一的表現， 芝加哥小熊開幕戰以5-4擊敗密爾瓦基釀酒人。他從2021國聯賽揚獎得主Corbin Burnes手上打出一壘安打。
鈴木誠也這一局後來回本壘得到分數，他同時還有被四壞保送兩次以及一次三振。
他的初登場備受期待，小熊隊棒球事務總裁Jed Hoyer告訴當地媒體：＂他是一位能做出好的揮棒決策的強力型打者，他力求進步。＂
Hoyer解釋了小熊已經觀察了鈴木很長的時間，報告也證明＂在賽事的各個階段他的表現都很穩定。＂
陵墓透過翻譯說他＂非常興奮能做出貢獻＂，對於＂協商期間他們的熱情＂感到高興。＂
他明確提到他向達比修、筒香嘉智以及秋山祥吾問了許多在美國生活的問題，對於調整新的生活方式他有些疑慮。
＂對於比賽上的調適我不是真的很害怕。＂鈴木補充。＂我會從我的打擊中開始學習。＂
鈴木幫助世界第一的日本贏得2019 WBSC十二強以及在2020東京奧運拿下金牌。
美聯MVP大谷翔平（洛杉磯天使）於首屆WBSC十二強錦標賽以投球的耀眼表現向國際揭示了他的天賦。
大谷在2021年球季寫下歷史，成為自1919年的貝比魯斯之後第一個在單一球季能同時做全壘打王又能多次先發登場的投手。他同時也成為第一位投手能投出至少一百次三振、打出十支全壘打，同時也是史上第一位在單一球季能至少有二十次盜壘與十次登場投球的選手。2021年四月4日對上芝加哥白襪，在同一局中，大谷有三次投球投出至少每小時100英哩（161公里），並且打出 451英呎（137公尺）遠的全壘打。
大谷的隊友Jordon Adell 2019年十二強曾代表世界第五的美國，同隊的還有費城費城人的Alec Bohn、聖地牙哥教士的Jacob Cronenworth、波士頓紅襪的Bobby Dalbeck與Tanner Houck。多倫多藍鳥的Teoscar Hernandez 在首屆十二強曾代表多明尼加。
在幫助多明尼加於2020東京奧運拿下歷史性的銅牌之後，Julio Rodriguez進入了西雅圖水手隊的開季名單，紐約時報形容這位二十一歲的強打者是＂棒球的未來＂。
明尼蘇達雙城點名奧運銀牌得主Joe Ryan做為他們的開幕日先發投手，雙城隊周五將在Target球場迎戰水手隊以及 Rodriguez。
大聯盟宣布開季名單中包括正選與傷兵的975位選手中，275人出生在美國以外的國家或地區。
多明尼加再次以99人位居最多，委內瑞拉第二67人，古巴第三有23人（追平2016、2017年最多人的紀錄）。
其他還有波多黎各（16）；墨西哥（13，自從2013年14人以來最多）；加拿大（12，自2013年17人以來最多）；哥倫比亞（10，有史以來最多，之前最多是2020年的7人）；日本（7）；巴拿馬（6，自2012年7人以來最多）；庫拉索（5，追平過去最多人數）；韓國（4）；巴哈馬（3，首次有超過1人）；阿魯巴（1）；澳洲（1）；巴西（1）；德國（1）；宏都拉斯（1）；荷蘭（1）；尼加拉瓜（1）；台灣（1），以及美屬維京群島（1）。
新規則
從2022年開始，美國聯盟與國家聯盟都將採用指定打擊。春訓期間大聯盟已經測試了新型態稱為PitchCom的加密通訊，最多五名守備球員可以使用，包括投手與捕手。
延長賽一開始二壘壘包自動有跑者的規則在2022年會延續，得以進入季後賽的球隊數目將從十隊增加到十二隊。
最後但同樣重要的是，在2022年球季開始之際，將會有33位女性在小聯盟擔任某些程度的教練職務。
女性在高階管理職位的崛起仍將在2021持續，Sara Goodrum（休士頓太空人隊農場主管）與 Liz Benn（紐約大都會隊大聯盟運作主任）是最新上任的兩位。
